近一個世紀前，加拿大科學家分離出胰島素，一種血糖調節激素。胰島素的發現是糖尿病治療史上首個偉大的奇跡。胰島素發現前后的情景仍令人心有余悸，那是死和生的差別。

但胰島素的潛力尚未充分發揮。正常情況下，肝臟附近的胰腺分泌胰島素來控制血液中的葡萄糖含量。1型糖尿病患者（舊稱青少年糖尿病，因為多發于兒童青少年）的胰腺自身不分泌胰島素，所以必須通過注射胰島素來盡量模仿這個器官的功能。如果血糖過低，病人就會昏倒；如果血糖太高，會對眼睛、神經、動脈造成長期危害。所以患者必須每天進行數次指尖取血測量血糖水平，根據膳食計劃和運動進行計算，并調整胰島素用量，這種自我管理是一種不分晝夜的負擔。

經過半個世紀的努力，一項解決方案正在醞釀，那就是人工胰腺。它將植入血糖傳感器的數據連到計算機，然后計算機控制戴在臀部的胰島素泵通過移液器在皮下注入胰島素。這一方案如能完全實現，就無須患者作出決定了，所以它通常被稱為閉環系統。

蒙特利爾臨床研究所（IRCM）研究這一問題的電氣工程師艾哈邁德?海達爾（Ahmad Haidar）說：“這是控制技術中的一個典型問題，控制技術是過程控制中使用的方法。”此類技術可用于引導航天器或控制煉油廠的原油處理。除海達爾小組外，還有一些學術和企業團隊在努力創建人工胰腺的閉環系統。

海達爾說：“每位患者由一組微分方程表示，方程中的參數是他的身體信息，比如體重和日胰島素總用量。”然后利用算法計算出各個時刻施用的適當劑量，將葡萄糖水平控制在安全范圍內。現正推出閉環系統的局部版本，更高級版本正在臨床試驗中。

海達爾小組及其他小組的工作終于有望實現早在半個世紀前就已提出、但似乎總是觸不可及的愿景。1978年，位于新墨西哥州的桑迪亞國家實驗室的一位工程師在書中寫道，“電子胰腺”將在3到5年的時間內出現。但這一次有所不同：實際的產品已進入市場，但承載更多糖尿病管理功能的閉環系統仍在試驗之中。最后，業內人士一致認為解決方案已觸手可及。

 傳感器、制動器、算法和胰島素正在不斷改進，共同打造人工胰腺。布賴恩?赫里克（Brian Herrick）在3歲時被確診患有1型糖尿病。去年11月，弗吉尼亞大學發明的一個系統在紐約市進行了試驗，赫里克終于見證了最新成果。

赫里克，27歲，在青少年糖尿病研究基金會（JDRF）負責戰略溝通，他說：“這款系統的出色之處就在于它確實有用。”他與一個同事在醫生和工程師們的觀察下在受控環境下呆了幾天幾夜。

赫里克說：“我們用了Dexcom連續葡萄糖傳感器，通過手機與一種算法連接，并通過藍牙信號連接到羅氏泵。”他回顧著每一個細節，好像試驗剛剛做完一樣，“一天晚上，我的血糖是80（毫克/分升），有一個箭頭指向下，每分鐘葡萄糖下降2毫克/分升。系統關閉胰島素，血糖降到78，我坐下后又上升到110，然后我不再動。血糖就一直保持平穩。”正常的空腹血糖值范圍為70～100毫克/分升。

試驗主要著眼于夜間控制，夜間控制非常關鍵，因為患者可能無法及時醒來處理低血糖的情況。赫里克說：“晚上即使我未婚妻睡在我旁邊，我母親仍是不放心。”

現在他又恢復了老做法，借助衣袖里戴在上臂上的Dexcom葡萄糖傳感器作決定；傳感器向尋呼機大小的閱讀器發送數據。他借助這些信息決定吃什么和使用胰島素的劑量（但在技術上，他在注射前仍需通過手指采血復檢數字）。

就像試驗系統一樣，這尚未實現全面自動化，但這種連續監測與10年前相比本身就是一個巨大進步，適用于通過云進行遠程監控。去年，Dexcom的Dexcom G4 Platinum系統獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，父母可利用該系統密切關注孩子的血糖水平。

圣地亞哥Dexcom首席技術官喬治?A?瓦爾德斯（Jorge A. Valdes）說：“當然，有了它，孩子第一次在外留宿時，父母可以比較安心。但設想一下：一旦數據到達服務器，我們可以做很多事來影響疾病控制。”例如，醫生可以挖掘有關低血糖患者模式的數據，然后相應地調整飲食或胰島素用量。

該信息還可以用來向保險公司證明醫療保健方面的開支已產生效果。瓦爾德斯說：“醫療保健提供商的收益也越來越多。納稅人希望患者繼續使用該系統；現在，目標實現了。”

   這項技術的研發已在有條不紊地進行，就像無人駕駛汽車的發展：首先是防抱死制動系統，接下來是GPS導航，然后是自適應巡航控制和自動泊車，終極目標就是谷歌自動駕駛汽車。1964年，醫院進行的實驗證明，原則上有可能將血糖控制在正常水平，這向機械胰腺邁出了第一步。20世紀70年代，迪安?卡門（Dean Kamen）發明了胰島素泵，從而使患者可以自己施用胰島素，而不是頻繁注射。不久之后，德國發布了一款名為Biostator GCIIS的醫療系統，將胰島素泵與復雜的大型連續葡萄糖監測器結合起來。

幾年來，胰島素泵逐漸變得更小、更可靠、可編程性更強、更舒適，使用的移液器日益精細，用稍大的針就可插入。10年前連續血糖監測儀首次獲得批準，開始取代指尖取血，由于監測儀涂料等工藝的改進，超薄電化學傳感器可在皮膚下駐留7天。赫里克說：“我這個已經8天了。”

可以稱得上人工胰腺的第一臺機器是美敦力公司的Minimed 530G，2014年在美國上市銷售。患者血糖降到某個預設點以下時，它即停止提供胰島素。而后2015年1月，美敦力公司開始出售640T；像赫里克測試的系統一樣，只要使用的算法預測患者的血糖將會下降，該系統就會停止提供胰島素。它已在澳大利亞上市，今年晚些時候將在歐洲上市。在美國，臨床試驗正在進行之中。

美敦力公司首席醫療官和執業內分泌學家弗朗辛?R?考夫曼（Francine R. Kaufmann）說，大約10年前，該公司開始進行后來稱為640T的第一輪臨床試驗。為什么概念驗證與常規使用之間延遲期這么長呢？考夫曼說：“人在外出和正常起居、運動、醉酒等情況下的身體狀況差別很大。”

很多環節都有可能出故障，比如水泵堵塞、算法不奏效、傳感器被瘢痕組織隔開。最近的一些技術進步屬于專有技術，目前仍處于保密狀態，但據了解，美敦力公司和Dexcom已開發了生物相容性涂料以及具有多個電化學活性位的傳感器，可以檢查哪部分出現了故障。

其中一個最大的挑戰是延遲。在延遲極其嚴重的反饋控制系統中，人為地努力減緩上升趨勢和增強下降趨勢會使血糖變化更糟糕。葡萄糖傳感器通常顯示10分鐘前的血糖情況，但由于這些傳感器還跟蹤隨時間的變化，所以有助于患者了解自身現狀。真正的問題是胰島素。現在的生物工程胰島素，稱為類似物，在60至90分鐘內達到峰值效應。目前實驗室中的速效類似物可節省15分鐘的時間，但仍不夠理想。

劍橋大學數學信息學專家羅曼?哈沃卡（Roman Hovorka）說：“為了實現有效改善，從而形成全閉環系統，胰島素需要在10到15分鐘內完全發揮功效。正在研究的兩種類似物比現有產品快了約15分鐘，但這個速度仍遠遠不夠。”

身體對食物的反應就像短跑運動員聽到發令員的指示一樣。準備進食時，神經向胰腺發送信號指示開始合成胰島素：各就各位。吞咽時，合成胰島素細胞準備釋放：預備。消化道將淀粉分解成糖并輸入血液，胰腺細胞直接感受到這種變化并釋放受到抑制的胰島素：跑。激素立刻到達僅數厘米外的肝臟，大部分胰島素立即被吸收。而后肝臟吸收糖，血糖濃度下降，胰腺活動減緩。

這種控制水平遠遠超出了存在延遲問題的胰島素泵可以達到的水平。可與之匹敵的唯一方法是在患者體內培養或植入新的胰島素分泌細胞。自20世紀70年代找到控制組織排斥的方法以來，人們在此方面開展的工作已取得了一定成績，但進展一直非常緩慢。

IRCM的海達爾說，至少現在，閉環機械胰腺即使不會復制胰腺，但仍超前于這種生物方法。他說：“我們知道飛機不會比小鳥更好。我們并不是要復制胰腺，我們永遠不可能超越人體的運行機制。”

在腹腔內植入胰島素泵是一種加速胰島素效應的方法，胰島素可以更快速地到達肝臟。海達爾說：“但這需要做手術。如果你的女兒才兩歲，你會選擇哪種方法？”

 除了傳感器和胰島素泵外，還有算法，利用這個秘密武器，人工胰腺就可以進行分析、學習和控制。在第一批算法技術中，其中一種主要著眼于血糖變化率。JDRF負責人工胰腺研究的醫學遺傳學家亞倫?科瓦爾斯基（Aaron Kowalski）說，另一種技術（有時亦稱為專家系統）創建了一個表格，以如下形式將問題與回應對應起來：“如果出現這種情況，那樣做；如果出現那種情況，這樣做。”

第三種算法試圖通過考慮食物如何快速通過消化系統以及胰島素發揮效力的時間來模擬人體生理機能。科瓦爾斯基說：“這種方法的優勢在于它像國際象棋程序：對手走出一步，也就是得到新數據時，就要重置變量。”

調整這些算法需要從單個患者和更廣泛的患者群體收集龐大的數據。英國劍橋大學的哈沃卡團隊在家庭環境中（而不是只在受約束環境中）進行高級系統試驗。哈沃卡還與企業伙伴開展合作，但他未透露具體的合作對象。（但他指出，只有兩家公司正在力推閉環解決方案：美敦力公司和位于賓夕法尼亞西切斯特的Animas公司。）他說他的算法會在實踐中學習，從而適應患者的具體情況。

哈沃卡說：“算法晝夜分析，從而實現短期和長期學習。如果去滑雪時，血糖急降，系統必須能夠應付這種情況。每隔10到12分鐘，運行算法進行預測控制。多個模型同時運行，并根據其擬合以往數據的程度為每個模型確定一個概率值。”

“這項技術可以實現目前其他技術無法實現的效果。”哈沃卡說，“低血糖下降了30%到50%。”保持在血糖目標區域值（不算太高，也不算太低）內的時間可延長20%。

他堅稱：“我認為現在可以投入使用了。”

機械胰腺領域中一個最令人困擾的問題是堅持單獨使用胰島素還是加裝胰高血糖素泵。胰島素幫助身體（特別是肝臟）存儲血糖，從而降低血糖。在肝臟中，葡萄糖轉化為一種動物淀粉——糖原。胰高血糖素刺激肝臟將淀粉再轉化為糖并輸入血液，反方向發揮作用。糖尿病患者經常攜帶一支特殊的胰高血糖素筆，在他們因低血糖昏倒時，他人可以提供幫助。

在雙激素泵中，胰島素作為促進劑，胰高血糖素作為制動，原則上可實現更精準的控制。但在今年2月在巴黎舉行的糖尿病技術大會上，資助機構似乎在較為簡單的單激素系統上加大了投入，希望它更容易獲得批準。

出現這種變化的其中一個原因是IRCM研究人員最近發布的一份報告。他們比較了單、雙激素系統，發現雙激素方法沒有顯著優勢。他們的報告似乎產生了效果。

報告的作者之一、IRCM的萊米?拉巴薩-拉合爾（Remi Rabasa-Lhoret）表示：“如果是在巴黎會議召開之前，我會說還沒有定論。現在我認為已有結論。研究單激素方法的其他團隊取得了極大的進步。JDRF在一次非公開會議上表示：大家干得很出色，我們希望調動所有資金將閉環產品推出市場。”

那么下一步呢？數以百萬計的1型糖尿病患者解決了新技術存在的缺陷后，將這項技術普及到數以億計的2型糖尿病患者，對其中許多人而言，雖然胰島素對治療有益，但他們卻因為恐針和嫌麻煩而退縮了。

人工胰腺終于觸手可及了，這項技術是過度的技術樂觀主義的經典案例。發明一臺能夠感應血糖的變化趨勢，并使其保持在正常范圍的人工胰腺，困難有多大？需要多長時間？

難于上青天。需要50年。■

作者：Philip E. Ross