在這里介紹和芝加哥大學材料學實驗室合作研發的采用硅納米技術的神經調控方法。

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這段時間，網上關于中國芯的討論很激烈。電子芯片主要用什么材料造的呢？硅，大家都知道。為什么用硅呢？一個是便宜，遍地的沙子都含硅。更主要的是它是半導體，是導電性能可以被控制的材料。利用這個性質，硅可以被制成三極管，控制它導通或絕緣來代表1和0. 再把它們（此處省略互補金屬氧化物半導體場效應管制造工藝）組合起來可以實現二進制的邏輯運算。這就完成了數字計算機的一個基本單元。

硅除了可以用來做二極管，三極管，組合集成電路，造計算芯片，還能用來干什么呢？嗯，調控腦神經功能。

為什么要調控腦神經功能？這個問題仁者見仁，智者見智。首先，患有神經疾病的人，比如癲癇，帕金森，老年癡呆患者想要恢復正常；耳聾、失明的人想要獲得對外部世界的感知；癱瘓病人想要重新控制肢體。更進一步，想直接從計算機數據庫里獲得沒有保存在自己記憶里的知識，實現腦機直接信息交互。這些都需要某種手段將特定信息直接寫入腦內。

要想調控腦神經活動，我們首先要了解下大腦的運行原理。腦組織是由多種細胞構成的，它們連接成具有特定組織結構的龐大神經網絡對體內和外界的信息進行處理。這些信息的主要處理單元就叫神經元。神經元上排布有大量的離子通道，這些離子通道可以被特定神經遞質（腦內細胞分泌的化學物質）結合而控制通道的開合。也有些離子通道可以被電荷、力和熱等外界刺激打開。平時神經元主動保持細胞內負外正的電壓。當離子通道被外部刺激打開后，內外壓差縮小，直到超過某個閾值，迸發出一個大的電脈沖，沿著軸突傳播，并在軸突末端釋放大量神經遞質，刺激這個軸突末端附近的神經元。這樣可以實現一連串的神經元被激活，信息也就被處理和傳遞了。

這樣看來，只要通過某種手段刺激神經元，讓神經元產生電脈沖，就可以把信息寫入腦內了。那我們具體該怎么做？可以想到的是，一類是向神經元附近注射神經遞質的化學刺激；另一類是采用電、熱、力的物理刺激。比如將導藥管植入腦內注藥（神經遞質或抑制它起效的拮抗劑），植入漆包線做電極在腦內放電，都能實現對腦神經的有效刺激。但是，精度很沒準，一下刺激一大片。尤其注藥，時機還不好控制。這樣我們就沒法給大腦傳遞精確的信息了。還有個大問題，如果要向多個腦區傳遞信息，就得多插幾根導管或電極，對腦的損傷也是夠大了。

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把這些傳輸刺激物的導管和電極取消，采用無線刺激吧。于是，光遺傳技術就發明了。通過基因工程手段，把光敏感離子通道的基因通過病毒做載體，轉染到神經元上并表達出這種通道蛋白。于是這個神經元就可以被光照激發電脈沖了。目前這項技術在神經生物學基礎研究領域獲得了很廣泛的應用，給蟲子用，給老鼠用。但是要給人用就遇到了個很大的障礙 --- 轉基因，還是用病毒轉。現在人們連吃個轉基因大豆油都要爭個天昏地暗，更別說往腦袋里打病毒，直接轉基因給自己的腦神經了。

那有沒有可替代方案呢？從原理上講，光遺傳技術就是以光敏感離子通道作為換能器件，把光能轉化成生物化學能來驅動神經元離子通道的開放，誘導神經電脈沖。那么，我們采用其他高生物相容性的換能器件把光能轉化成能打開神經元上離子通道的刺激（比如電，熱，力）能量，也可能誘導出神經電脈沖。以前用電極對神經元做電刺激成功的經驗告訴我們，通過激活神經元上電壓敏感離子通道引發神經電脈沖是靠譜的。因此，我們就想嘗試用光電換能器件來刺激神經元。

接著我們篩選和分析了能做這個換能器件的材料，目標是既要保證高生物相容性，又要保證高光電轉換效率，并且可能使用近紅外光激發，而且較容易加工。最終我們也選擇了硅。當然我們沒有拿它做三極管，而是借鑒光敏二極管的原理，在硅晶體中摻雜，一端獲得帶正點荷的載流子（晶格中缺少電子的空穴），形成P型硅；另一端獲得帶負點荷的載流子（自由電子），形成N型硅；P型區和N型區產生交界面（PN結）。當光照時，光子可以驅動晶體中的載流子向對側區移動，在PN交界面就產生了電壓，實現了光電轉換。通過測試，我們發現把硅做成 PIN 二極管（P型和N型中間加一層不摻雜的硅）結構可以有更大的光電轉換率，也發現總有部分光能轉化成了熱能，而且尺寸越小的材料，光熱轉換率越高。當用納米線測試時，光熱效應就占主體了。

這里就出了個插曲，我們本打算只利用光電效應來刺激神經元，但發現光電和光熱轉換是同時存在的，而且隨著材料尺寸增大，電熱比例也在提高。慶幸的是，我們知道電和熱都可能作為刺激神經元的手段，那么不同尺寸的硅材料就都有可能找到它們的用武之地了。

讓我們從最小的硅納米線講起。當把它們注入培養的神經組織后，我們發現幾乎只有膠質細胞才可以把它們吞進去，神經元是不行的。膠質細胞本來就是神經組織中的清潔工，吞噬能力強，能吞進硅納米線不足為奇。而當我們用光照射一個膠質細胞內的納米線時，驚喜地發現，它激活了膠質細胞體內的鈣離子流動，而且還可以依次激活周邊的膠質細胞甚至神經元內的鈣離子流。已經有不少文獻報道，在神經系統中，膠質細胞可以主動調節神經元的活動。這樣看來，我們不但證實了膠質細胞有這個能力，而且還發現了一個可以精確控制這個調節過程的工具。以前在《神經元》中報道過用金顆粒直接熱刺激神經元的方法。金作為高效能的光熱轉換材料，會不會不慎把神經元燙壞呢？確實不好說。我們使用較低光熱轉化率的硅納米線，借助膠質細胞間接調控神經元活動，不失為一個更為安全和豐富的方法。

那么，我們現在要電，于是做成面積夠大的硅膜就有了電。把細胞養在上邊，把腦片貼在上邊都可以。再也不需要拿著針狀的電極去戳著細胞電了，只要用匯聚的光斑照在硅膜上，挨在上邊的細胞就能被激活。值得注意的是，被激發放電的硅膜面積嚴格限制在光斑中心區，附近的細胞不會被激活。這是個可以達到微米級精度的電刺激方法，是傳統電極刺激不敢想象的。我們覺得這片硅膜以后能成為分析腦神經網絡連接的利器，強烈推薦在模式動物的腦連接組生理實驗中采用。

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講了這些，又是培養細胞，又是腦片的，活的動物腦上能用嗎？起碼給點往人用上發展的希望啊。當然可以，不過做動物腦內實驗時我們確實遇到了新挑戰。一個是腦表面是個曲面，硅膜較脆不容易貼附牢固，二是腦皮層有一定厚度，需要持續地產生電荷保證刺激效果。我們通過把硅膜改成網狀減小應力，接著在它表面修飾一層金膜來增強氧化還原反應，解決了這倆難題。我們用小鼠做了個較簡單的實驗來驗證效果以及評估未來在腦機接口方面的應用價值。思路是，把硅網貼附在鼠腦的初級運動皮層上，硅網旁邊插上電極陣列。然后用較大的光斑照射硅材料，激活較大范圍的神經元，神經元產生的電脈沖被電極陣列采集，鑒定刺激效果。因為初級運動皮層是直接控制動物行動的，如果我們刺激的位置和強度到位，可以讓麻醉小鼠的胳膊動起來。真的成功了。很神吧，有沒覺得控制人夢游的玄幻情景其實離得并不遠呢？確實不遠，把硅網注進腦內，用近紅外光隔著頭皮和顱骨照射就可以激發光電轉換，激活神經元，不用給腦袋開天窗了。當然，真做到復雜且精準的遙控，還需要我們對腦神經功能回路做更細致的分析，充分掌握神經信息節點，才能高度有的放矢地輸入指令。

我們的光電神經遙控工作就先講到這里。如前邊原理介紹部分提過的，有可能對腦內神經元有效刺激的原理和方法其實有不少。通過能量轉換實現對神經元無線遙控，并且可以控制動物行動的技術，除了廣為人知的光遺傳方法，還有我們今天介紹的硅光電器件的生物物理方法。當然，繼續發掘和發展，利用光、電磁、超聲等無線傳輸能量和多種換能器件（無論借助生物化學還是生物物理原理）結合，都有可能實現新的腦神經遙控技術。另一方面，是腦神經信號遙感技術。和腦神經遙控技術類似，也可以有基于多種原理的實現方法。正在發展中的借助超聲和壓電器件組合 -- neural dust （神經塵埃）的神經信號無線讀取技術就是一個例子。這是別人的工作，就不多嘴了。

回到我們這，我們在這里拋磚引玉地介紹自己的創新研究，一方面是希望從腦機接口技術的革命性方向給大家提供些新的啟發。另一方面是想大力推薦跨學科大交叉聯合創新。不知大家 get 了嗎？

具體論文內容，請參閱 Nature Biomedical Engineering，“Rational design of silicon structures for multiscale and optically-controlled biointerfaces”。

作者：李驍健（美國西北大學芬博格醫學院生理學系）  文章來源：神經科技

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