透皮給藥（transdermal drug delivery，簡稱 TDD）貼片的作用是在一段時間內將藥物持續滲透到患者體內。然而，人體的皮膚是阻止外來物質（也包括藥物在內）入侵的天然屏障。為了制造出可有效穿透皮膚的 TDD 貼片，研究人員利用仿真對藥物的釋放過程和皮膚的吸收過程進行了研究。Veryst 工程公司（Veryst Engineering）在 COMSOL Multiphysics 軟件中創建了 TDD 貼片模型，并將仿真結果與實驗數據進行了比較。

透皮給藥貼片的設計要素

TDD 貼片在被貼到皮膚上之后，會在一段時間內持續釋放低劑量的藥物，這種緩慢的給藥方式對于芬太尼（一種止痛藥）這類起效快、持續時間短的藥物來說非常合適。此外相比于傳統的給藥方式，TDD 貼片更加方便、高效。

透皮給藥貼片，圖片由 RegBarc 自行拍攝。已獲 CC BY-SA 3.0 許可，通過 Wikimedia Commons 共享。

設計 TDD 貼片是一項極具挑戰的任務。其中一個難題來源于皮膚對外來物質的抵抗能力過于強大。為了幫助藥物通過身體的自然防御，貼片中需要添加化學滲透促進劑。促進劑的作用越強，藥物傳遞的效果就越好。與此同時，吸收促進劑的作用越強，對皮膚的刺激也會更大。因此，在設計最佳 TDD 貼片時，我們必須綜合考慮貼片的有效性和患者的舒適度。

為了在上述因素之間找到平衡點，我們可以借助仿真來分析 TDD 貼片中的藥物擴散過程。為了重現擴散過程，兩位來自 COMSOL 認證咨詢機構——Veryst 工程公司的工程師 Alireza Kermani 和 Nagi Elabbasi，在 COMSOL Multiphysics 中建立了一個 TDD 貼片模型，并對仿真結果和實驗數據進行了比較。

在 COMSOL Multiphysics 中模擬 TDD 貼片

為了模擬 TDD 貼片，Veryst 工程公司的研究人員首先建立了一個二維軸對稱模型。此模型中皮膚和貼片的厚度均為 50.8 μm，貼片半徑為 0.9 cm。同時，該研究小組假設藥物和促進劑都已溶解均勻。

Veryst 工程公司 TDD 貼片模型的一張截面圖，它顯示了歸一化的初始藥物濃度(未按比例)。圖片摘自 A. Kermani 和 N. Elabbasi 提供，摘自他們在 COMSOL 用戶年會 2016 波士頓站發表的論文。

隨后，研究小組建立了適當的物理場和邊界條件，以便準確地模擬藥物從貼片到皮膚的傳遞過程。他們通過使用 COMSOL Multiphysics 中的逐點約束，使得交界面上通量連續以及藥物和促進劑的分離。此外，他們還考慮到了由藥物和促進劑的耦合引起的非線性擴散，并指定了藥物的擴散系數，使其與促進劑濃度呈線性關系。由于藥物不會從 TDD 貼片的頂部或邊緣滲出，所以研究小組在模型中添加了邊界條件來阻止這些區域的藥物通量。

皮膚的下邊界充當了藥物和促進劑的排放口。因此，將此邊界處的濃度設為零，表明藥物和促進劑離開了皮膚。使用排放口邊界條件即意味著濃度為零。

緊鄰皮膚下邊界的是真皮層，研究模型雖然并沒有包含這一區域，但是工作人員仍舊考慮到了它的影響。血液在真皮層中進行微循環，因此當藥物到達皮膚的下邊界時，會被微循環運動帶走，并轉移到身體的其他部位。研究小組據此假設皮膚的下邊界處，藥物和促進劑的濃度為零，因此在這里增加了一個排放口邊界條件。

分析藥物的擴散過程

Veryst 工程公司的研究小組對他們的模型進行了測試，進而研究了透皮給藥貼片在下列三種情況下的表現：

1. 當貼片中沒有滲透促進劑

2. 當吸收促進劑的初始濃度為 0.08 g/cm3

3. 當吸收促進劑的初始濃度為 0.12 g/cm3

在上述所有情況中，藥物的初始濃度為 0.06 g/cm3。

二維 TDD 貼片模型中的藥物擴散過程。動畫由 Veryst 工程公司提供。

仿真結果表明，當滲透促進劑存在、特別是當其初始濃度較高時，藥物通量會增加。下圖顯示了三種促進劑濃度下歸一化的藥物通量隨時間的變化情況。

圖片顯示了在三種吸收促進劑濃度水平下，皮膚中藥物的歸一化通量。圖片由 Veryst 工程公司提供。

仿真結果與實驗結果的比較

為了驗證該模型，Veryst 工程公司的研究團隊將仿真結果與此前的實驗結果進行了對比。實驗用藥物芬太尼的濃度為 0.06 g/cm3，吸收促進劑——焦谷胺酸月桂醇的初始濃度為 0.12 g/cm3。

Veryst 的模型可計算 TDD 貼片的最大通量值，并能解釋最大通量值與促進劑濃度之間的關系。然而模型尚不能解釋在實驗中發現的通量的寬峰和快速衰減現象。另外，仿真也無法準確地預測藥物通量在較長時間段內的變化。

圖片比較了不同滲透促進劑濃度下的仿真結果和實驗結果。圖片由 Veryst 公司提供。

Veryst 的工程師推測出了幾個可能導致結果差異的因素。例如，菲克擴散模型并不適用于表征長時間的藥物擴散過程。此外，藥物擴散隨促進劑濃度的增加而呈現線性增加，這樣的假設或許過于簡單，不能準確地描述藥物擴散過程，因為擴散過程還會受時間的影響，這意味著在較長時間內呈線性增加是不準確的。

同時還需要對皮膚底層的邊界條件等其他的模型組成部分進行進一步的研究。由于促進劑在皮膚中的溶解度欠佳，因此給促進劑設置排放口邊界條件也許并不是一種恰當的方式。另一方面，團隊可以假定皮膚的底部邊界上的促進劑通量為零?！傲阃俊边吔鐥l件會增加皮膚中促進劑的濃度，進而提高藥物的通量。上述兩種邊界條件都不是描述底部邊界的正確方法，真正有效的方法介于兩者之間。

另一個需要深入研究的因素是皮膚和貼片的水化現象。實驗中的皮膚樣品被完全水化了。當貼片覆蓋在皮膚上后，貼片的水化程度也會增加。這時貼片開始膨脹，致使藥物和促進劑的濃度發生改變。模型則沒有描述水化作用帶來的影響。

模擬 TDD 貼片的后續步驟

Veryst 工程公司研究團隊設計的模型表明，在 COMSOL Multiphysics 中模擬 TDD 貼片是可行的。研究小組的成員表示，借助 COMSOL 軟件，他們可以輕松自如地在模型中描述一系列特性和現象，例如通量連續性、藥物和促進劑的分離，以及藥物擴散系數與促進劑濃度的耦合效應。

為了準確地表征擴散過程，研究人員還需進行進一步的研究，以獲取適當邊界條件和包括水化在內的修正因子。

在完成了 TDD 貼片模型的創建和優化工作后，研究人員便可以著手進行后續的研究工作：例如，可以將 TDD 貼片模型與其他類型的物理場相互耦合、在貼片模型中引入傳熱現象，以及分析熱量對藥物擴散過程的影響。