惡性腫瘤是人類的重大疾病。隨著經(jīng)濟和社會的快速發(fā)展、人口老齡化、飲食結構和環(huán)境因素的改變，腫瘤發(fā)病率和死亡率呈迅速上升趨勢，疾病譜也發(fā)生了重大變化，目前癌癥在中國城市已成為首位死因，在農村為第二位死因。目前中國每年惡性腫瘤病人的醫(yī)療費用高達人民幣800億元，約占醫(yī)療衛(wèi)生總費用的20%。預計到2020年，全球癌癥死亡人數(shù)將達1200萬，中國將有550萬新發(fā)惡性腫瘤患者，死亡人數(shù)將達400萬。因此，深入開展腫瘤研究，提高腫瘤診治水平，是經(jīng)濟、社會和人民健康的重大需求。
對人類癌癥而言，病毒是主要的生物致癌因素，包括人類白血病病毒I型（HTLV-I）與人T細胞白血病/淋巴瘤（ATLL），人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌，EB病毒與鼻咽癌，乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）誘發(fā)肝癌等。病毒誘發(fā)細胞癌變由于缺乏特異的早期診斷方法和理想的治療措施，絕大多數(shù)腫瘤患者就診時已達中晚期，而晚期癌癥往往意味著治療費用更為高昂，5年生存率低，生存質量差。開展“病毒與癌癥”的基礎研究，闡明病毒感染誘導腫瘤發(fā)生的分子機制，有助于篩選與鑒定細胞癌變早期診斷標記物和藥物靶標，為臨床診治策略與治療方案的制訂奠定基礎。近一個世紀以來，各國政府和科學家投入了大量經(jīng)費和精力開展病毒與腫瘤等相關領域的探索研究，取得了許多重大發(fā)現(xiàn)，提高了腫瘤臨床診治水平，同時也帶動了相關學科和醫(yī)學技術的發(fā)展，充分證明了基礎研究在解決腫瘤問題上的重要性和有效性，但病毒感染誘導腫瘤發(fā)生發(fā)展機制等關鍵問題仍需重大突破。
病毒與癌癥的基礎研究有賴于高通量的技術手段，需要不斷尋找創(chuàng)新切入點，通過不同層次和不同的角度逐步加以闡明。病毒感染與腫瘤發(fā)生雖然屬于不同的病理學范疇，但二者具有相同的生物學特征，包括誘導細胞代謝重編程與氧化應激。近年來，伴隨氧化應激與氧化還原信號調控概念的再認識，研究發(fā)現(xiàn)，細胞內氧化還原信號網(wǎng)絡在重大疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵調控作用。細胞內某些氧化還原蛋白（Redox sensor）其活潑半胱氨酸的氧化還原狀態(tài)可以決定該蛋白及相關信號通路的生物學功能。
四川大學黃燦華團隊開展了病毒誘導腫瘤發(fā)生的氧化還原蛋白質組研究，該項目的實施有助于從氧化還原與氧化應激的角度詮釋病毒誘導腫瘤發(fā)生過程中的分子機理。
項目以危害中國人健康的常見致瘤病毒（乙肝病毒與肝癌、人乳頭瘤狀病毒與宮頸癌）為模型，采用氧化還原蛋白質組學技術，動態(tài)獲得病毒誘導腫瘤發(fā)生不同階段的氧化還原蛋白組，挖掘一批具有關鍵調控功能的氧化還原蛋白。在此基礎上，采用分子細胞學方法結合生物信息學分析與實驗動物模型，闡明氧化還原蛋白及其信號調控網(wǎng)絡在病毒感染與誘發(fā)癌變過程中的生物學功能。通過臨床病理學研究，明確氧化還原蛋白作為細胞癌變早期診斷標記物的病理學意義或作為藥物靶標的潛在應用價值。通過模式生物抗氧化體系的研究，探索新型抗氧化調變策略。該項目的實施有助于從氧化還原與氧化應激的角度詮釋病毒誘導腫瘤發(fā)生過程中的分子機理。 選擇上述擬解決的關鍵問題，是因為致瘤病毒感染誘導惡性腫瘤發(fā)生已成為嚴重危害中國人健康的重大科學問題。盡管經(jīng)過了數(shù)十年的研究和實踐，取得了許多創(chuàng)新成果，但病毒感染誘導腫瘤發(fā)生的分子機理有待尋求更多“切入點”，通過基礎研究獲得創(chuàng)新認識。近年來，氧化應激與細胞信號調控已經(jīng)成為生命科學中重要的前沿領域，從氧化應激與氧化還原信號調控的角度研究致瘤病毒誘導腫瘤發(fā)生的分子機理，挖掘一批關鍵氧化還原蛋白并闡明其生物學功能，可為研制既能有效抑制病毒感染又能阻遏細胞癌變的創(chuàng)新藥物奠定基礎。該項目擬采用高通量氧化還原蛋白質組學技術（OxICAT），動態(tài)研究致瘤病毒感染與腫瘤發(fā)生不同階段的氧化還原組，闡明氧化還原信號網(wǎng)絡在病毒誘導腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的調控機理，挖掘一批關鍵氧化還原蛋白，為研發(fā)抑制病毒感染與阻遏腫瘤發(fā)生的新型治療方案提供理論基礎和實踐依據(jù)。
圍繞關鍵科學問題，該項目設以下4個課題：
（1）病毒誘發(fā)癌變不同階段的氧化還原蛋白組研究；
（2）氧化還原蛋白生物學功能研究；
（3）氧化還原蛋白的信號調控網(wǎng)絡研究；
（4）氧化還原蛋白的病理學意義和抗氧化的調變策略。
項目各課題以“氧化應激和氧化還原信號調控”為主線索貫穿病毒誘發(fā)細胞癌變基礎研究的全過程。運用氧化還原蛋白質組學技術（Redox Proteomics）篩選病毒感染誘導腫瘤發(fā)生不同階段特征性氧化還原蛋白組（Redoxome）以及氧化還原蛋白的驗證作為整個項目的基礎。在此基礎上，研究氧化還原蛋白在致瘤病毒感染與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的生物學功能。闡明氧化還原信號網(wǎng)絡在病毒誘發(fā)癌變過程中的調變規(guī)律，氧化還原信號網(wǎng)絡與其他信號通路之間的交叉對話機制。項目研究成果最后回歸臨床，通過臨床病理學研究結合生物信息學分析，明確氧化還原蛋白作為致瘤病毒誘發(fā)細胞癌變的早期預警分子（生物標記物）和藥物靶點的潛在應用價值。此外，通過天然產(chǎn)物篩查，特別是通過研究模式動物抗氧化系統(tǒng)，探索抗氧化調變策略。
致瘤病毒誘發(fā)癌變的機理復雜，開展病毒誘發(fā)癌變的基礎研究需要透過復雜的現(xiàn)象不斷尋找具有共性規(guī)律的“切入點”。病毒感染與腫瘤發(fā)生雖屬不同的病理學概念，但二者具備許多類似的病理學特征，包括代謝重編程和氧化應激。細胞內活性氧ROS對氧化還原蛋白的動態(tài)修飾類似于蛋白質磷酸化、乙酰化或泛素化修飾系統(tǒng)，是生理或病理狀態(tài)下細胞面對各種應激反應的快速調變體系之一。細胞內一些氧化還原蛋白，其活潑半胱氨酸殘基的氧化還原狀態(tài)可以決定該蛋白的生物學功能，是細胞內重要信號通路的精細調控“分子開關”。氧化還原蛋白質組學技術可以定量與動態(tài)地解析生理與病理狀態(tài)下氧化還原蛋白組變化規(guī)律。該項目整合一些國內長期從事“致瘤病毒與癌癥”研究的團隊，以危害中國人民健康的常見致瘤病毒HBV和HPV作為研究模型，運用高通量蛋白質組學技術動態(tài)研究HBV感染—慢性肝炎—肝纖維化—肝硬化—肝癌發(fā)生，或者慢性HPV感染—不典型增生—宮頸癌發(fā)生不同階段中的氧化還原蛋白組，在此基礎上，挖掘一批關鍵氧化還原蛋白或氧化還原信號網(wǎng)絡中的重要節(jié)點蛋白或效應分子。闡明氧化還原信號網(wǎng)絡在病毒誘導癌變過程中的調變規(guī)律，以及氧化還原信號網(wǎng)絡與細胞內重要信號通路之間的對話機制。針對致瘤病毒誘發(fā)癌變過程中關鍵的氧化還原蛋白回歸臨床驗證，通過臨床病理學研究結合生物信息學分析，明確氧化還原蛋白作為致瘤病毒誘發(fā)細胞癌變的早期預警分子（生物標記物）和藥物靶點的潛在應用價值。此外，通過天然產(chǎn)物篩查，特別是通過研究模式動物抗氧化系統(tǒng)篩選天然氧化還原多肽（peptides with Redox sensor），探索抗氧化調變策略。
病毒誘導細胞癌變的分子機理復雜，以前我們關注的大多是重要功能基因的遺傳與表觀遺傳學改變等，然而這些表型效應背后的重要調控分子與信號調變規(guī)律需要尋找更多的創(chuàng)新“切入點”加以系統(tǒng)性闡明。該項目以氧化還原信號調控與氧化應激為線索研究病毒慢性持續(xù)性感染與細胞癌變之間的內在聯(lián)系，有助于深層次闡明致瘤病毒誘發(fā)癌變的分子機理，并為在細胞癌變發(fā)生早期進行藥物干預提供新策略。
總之，項目針對病毒誘導腫瘤發(fā)生這一領域的重大理論問題和社會需求，選擇影響中國人民健康的致瘤病毒（乙肝病毒HBV、人乳頭瘤病毒HPV）為研究對象，以氧化還原信號調控為切入點，采用OxICAT動態(tài)研究致瘤病毒誘發(fā)細胞癌變不同階段的氧化還原蛋白組，挖掘一批具有重要生物學功能的氧化還原蛋白，闡明氧化還原蛋白在病毒誘發(fā)細胞癌變過程中的信號調控網(wǎng)絡。結合臨床樣本和生物信息學分析，明確關鍵氧化還原蛋白作為細胞癌變早期預警分子（生物標記物）或者作為潛在藥物靶標的應用前景。該項目的實施，力爭在病毒誘發(fā)細胞癌變這一領域取得重大突破，并促進中國在重大疾病研究領域的合作與國際競爭力，推動中國致瘤病毒與癌癥等相關學科的發(fā)展。
（編輯：小智）
